Морфологическая картина при ЦП не зависит от этиологии заболевания и при гистологическом исследовании выявляется фиброз, а также формирование ложных долек. В зависимости от размеров ложных долек выделяют мелкоузловой, крупноузловой и смешанный ЦП. Однако эта классификация практически не используется клиницистами в связи с наличием противопоказаний для проведения пункционной биопсии печени у большинства пациентов ЦП.
Патогенез формирования и прогрессирования ЦП включает несколько факторов, основными из которых являются некрозы гепатоцитов и прогрессирующий фиброз. Обычно для развития ЦП требуется достаточно много лет, и если при биопсии печени выявляется фиброз, то мы не имеем точки отсчета, когда этот процесс становится необратимым. Гепатоцеллюлярные некрозы и регенерация гепатоцитов, воспаление и фиброз являются взаиморегулирующими процессами, нарушение которых лежит в основе прогрессирования ЦП. Печеночные клетки могут быть повреждены непосредственным воздействием этиологических агентов, таких как алкоголь, вирус, или являются объектом аутоиммунной и иммунной агрессии, а также в результате воздействия на клетки продуктов клеточных некрозов и воспаления. Некрозы гепатоцитов при ЦП связаны также с развитием ишемии в центральных зонах ложных долек в результате снижения кровотока, уменьшения количества венозных и артериальных сосудов и капилляризации оставшихся синусоидов на периферии ложных долек. Определенную роль в формировании некрозов гепатоцитов играют иммунологические нарушения, обусловленные дисфункцией купферовских клеток, синтезирующих провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли- (ФНО-a), интерлейкины 1 и 6 и др.). Ключевую роль в синтезе цитокинов играет эндотоксемия, которая при ЦП в первую очередь связана с развитием избыточного бактериального роста в кишечнике, транслокацией кишечных бактерий и их токсинов в систему воротной вены и лимфу и поступлением их в печень.
Механизмы поражения кишечника при ЦП включают три ключевых звена:
1. Дефицит желчных кислот в кишечнике как проявление печеночно-клеточной недостаточности и/или холестаза.
2. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры.
3. Развитие портальной гипертензионной энтеро- и колонопатии.
Дефицит желчных кислот в кишечнике приводит к снижению бактерицидности желчи и избыточному бактериальному росту в кишечнике, нарушению гидролиза липидов, замедлению моторики билиарной системы и кишечника. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры сопровождается избыточной продукцией органических кислот, кишечного газа и этанола в результате микробного гидролиза компонентов пищи. Последнее сопровождается повышением осмолярности и снижением рН содержимого кишечника, а также бактериальной деконъюгацией желчных кислот и гидроксилированием жирных кислот с активацией секреторной функции кишечного эпителия. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке приводит к:
— к снижению содержания и активности внутрипросветных и пристеночных ферментов;
— к нарушению процессов пищеварения и всасывания в результате падения внутрикишечного уровня рН и разрушения ферментов микрофлорой;
— к развитию структурных нарушений щеточной каймы энтероцитов при адгезии к слизистой оболочке кишки условно-патогенных бактерий.
В ряде случаев это сопровождается развитием воспалительных изменений слизистой оболочки кишечника в результате прямого цитотоксического воздействия бактериальных эндо- и экзотоксинов, ферментов, компонентов бактериальных клеток, или вследствие антигенной стимуляции слизистой оболочки с формированием патологических иммунных механизмов.
Развитие портальной гипертензионной энтеро- и колонопатии сопровождается нарушением кровотока и изменением структуры сосудистых стенок в слизистой оболочке кишки, повреждением кишечного слизистого барьера и транслокацией кишечной микрофлоры за пределы кишки. В результате поступления с портальной кровью микробов, бактериальных липополисахаридов формируются системные поражения и эндотоксемия с активацией клеток Купфера и избыточной продукцией провоспалительных гепатотоксичных цитокинов (ФНО-a и др.). Патологические процессы, дополнительно развивающиеся при ЦП при наличии избыточного бактериального роста в кишечнике, включают неалкогольную жировую дистрофию гепатоцитов, внутрипеченочный интралобулярный холестаз, печеночно-клеточную дисфункцию (конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия), воспалительные процессы и дискинетические нарушения внепеченочного билиарного тракта.
Уменьшение количества клеток Купфера, нарушение обезвреживания эндотоксинов печенью приводит к значительному повышению их в системной циркуляции. В результате вырабатывается избыточное количество монокинов и провоспалительных цитокинов, которые могут быть причастны к иммунологическим некрозам гепатоцитов и развитию некоторых системных поражений органов и тканей при ЦП.
Определенная роль в цитолизе гепатоцитов принадлежит холестазу в результате задержки компонентов желчи в гепатоцитах и билиарной системе. Внутрипеченочный холестаз развивается вследствие нарушения кишечного метаболизма и всасывания желчных кислот, избыточного всасывания литохолевой кислоты и повреждения холангоцитов токсическими желчными кислотами.
Некрозы гепатоцитов ведут к коллапсу печеночных долек с формированием пассивных септ, а распространение воспалительного процесса из портальных трактов или фиброзных тяжей в ложные дольки, в сочетании с различной степенью выраженности некрозов гепатоцитов, ответственных за формирование активных соединительнотканных септ.
Вторым чрезвычайно важным звеном патогенеза формирования и прогрессирования ЦП является фиброгенез. Основным продуцентом компонентов соединительной ткани являются клетки Ито (синонимы — звездчатые клетки, липоциты, перициты). Они располагаются в пространстве Диссе, и в состоянии покоя в них накапливаются липиды и витамин А. При активации данных клеток происходит исчезновение капель жира из цитоплазмы, появление -актина — белка гладкой мускулатуры, их пролиферация с увеличением плотности рецепторов к цитокинам, которые стимулируют фиброгенез. Активированные клетки Ито секретируют тканевые ингибиторы металлопротеиназ, что приводит к разрушению матрикса в пространстве Диссе и отложению коллагена I, III и V типов с формированием фибрилл и фибронектина. Данные процессы лежат в основе капилляризации синусоидов, нарушающей обмен веществ между печеночной клеткой и кровью и участвующей в формировании портальной гипертензии. Основными активизаторами клеток Ито являются некрозы гепатоцитов, цитокины, продуцируемые клетками Купфера, гепатоцитами, лейкоцитами, тромбоцитами, самими звездчатыми клетками, а также ацетальдегид (продукт метаболизма алкоголя), компоненты перекисного окисления липидов и избыточное содержание железа в ткани печени, предрасполагающее к деградации внеклеточного матрикса пространства Диссе (табл. 2).
Уточнение ведущих механизмов некрозов гепатоцитов и фиброгенеза имеет большое практическое значение в выборе препаратов для патогенетической терапии у конкретного больного ЦП.
Клиника и диагностика
Диагностика ЦП основывается на результатах клинико-инструментальных и морфологических исследований. При этом нарушение долькового строения, выявление узлов регенерации и фиброзных тяжей является основополагающим в диагностике ЦП. Однако у большей части больных проведение пункционной биопсии, как и лапароскопии, оказывается недоступным из-за большого количества противопоказаний для их проведения.
Клинические проявления ЦП обусловлены печеночно-клеточной недостаточностью, синдромом портальной гипертензии и ее осложнениями, а также системными поражениями, связанными с действием этиологического фактора, иммунологических и метаболических расстройств. Основными проявлениями печеночно-клеточной недостаточности являются астеновегетативный синдром (слабость, утомляемость и др.); желтуха; вазодилатация и гипердинамический тип кровообращения (низкое артериальное давление, тахикардия, снижение церебрального почечного и печеночного кровотока); печеночная энцефалопатия; кожные и эндокринные изменения; нарушение свертывания крови; наличие при лабораторном исследовании снижения альбуминов, протромбина и других белков, синтезируемых гепатоцитами, повышение билирубина.
Признаками портальной гипертензии являются спленомегалия, расширение вен пищевода, желудка и геморроидальных вен, вен передней брюшиной стенки; выявление при ультразвуковом и рентгенологическом исследовании увеличения диаметра воротной и селезеночной вен, а также портокавальных коллатералей. Осложнения портальной гипертензии включают асцит или отечно-асцитический синдром, кровотечения из варикозных вен пищевода, желудка и геморроидальных вен, печеночную энцефалопатию, гепаторенальный синдром, гиперспленизм и гипертензионную портальную гастро-, энтеро- и колонопатию.
Системные проявления при хронических заболеваниях печени, включая ЦП, по механизму их развития подразделяются на:
1) антигенстимулированные иммунные процессы, включающие криоглобулинемию II типа (синовит, васкулит, периферическую нейропатию, синдром Рейно), гломерулонефрит, кожные васкулиты.
2) аутоантигензависимые иммунные процессы (аутоимунный тиреоидит, синдром Съегрена, болезнь Грейвса, красный плоский лишай, лихорадка, полиартралгии, артриты, лимфаденопатия, васкулиты, цитопении).
Частота выявления и степень выраженности клинических симптомов зависят от стадии развития, компенсации, а также частично от этиологии ЦП и увеличивается с нарастанием продолжительности заболевания. В ряде случаев у больных ЦП отсутствуют клинические проявления и болезнь выявляется случайно.
Лабораторные исследования при ЦП включают клинический анализ крови и комплекс биохимических исследований, позволяющих оценить состояние синтетической функции гепатоцитов, степень активности процесса, выявить холестаз, иммунологические и гематологические нарушения, требующие соответствующей терапии.
Для оценки степени компенсации заболевания используется индекс тяжести цирроза печени Чайлда-Пью.
Таким образом, при ЦП в результате выраженного фиброза формируются два ключевых патологических процесса в печени — уменьшение объема функционирующей паренхимы и снижение эффективного кровотока, выраженность которых определяет качество и продолжительность жизни больного. Следует учитывать, что диагноз ЦП не является фатальным состоянием и при условии раннего выявления и проведения адекватной терапии продолжительность полноценной жизни больных ЦП составляет 15 лет и более.
